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  随着我国新药上市的数量和速度逐步的提升，上市后的药品安全风险管理更重要。2019 年新修订的《中华人民共和国药品管理法》提出建立药物警戒制度，对未来新药研发及药品监管有重要意义。药物警戒体系包括管理层面和技术层面的活动，实施中国药物警戒制度符合新法规、新制度的要求。

  本文将从药物警戒制度的概念和范围、不良反应监测报告制度向药物警戒制度转变的关键点、药物警戒中的各方义务与责任等方面对中国未来的药物警戒制度实施进行讨论与思考。

  21 世纪，精准医学的发展带动药物研发的理念变革，细胞治疗、基因治疗、蛋白靶向药物、创新疫苗等先进性疗法药物研发创新加速，新药研发上市取得突破性进展，全球医药产业和药品监管正在经历一场前所未有的变革。

  药物警戒( pharmacovigilance) 一词源于古希腊语pharmko 及拉丁词vigilare，缩写为PV，最早在1974 年由法国科学家提出［2］，2002 年WHO 完善了药物警戒的定义，即药物警戒是发现、评价、认识和预防药物不良作用或其他任何与药物有关问题的学科和活动。药物警戒贯穿于药物发展的始终，包括药品上市前研究、上市后监测及评价，直至最后淘汰的整个药品生命周期［3］。药物警戒应用的办法能够是流行病学方法，也可以是实验室和诊断性的方法，最终目的是帮助制订决策，如治疗方案的选择、药品上市许可、药品的监管等［2］。药物警戒体系包括2 个层面的活动，即管理层面和技术层面的活动。

  药物警戒管理层面包括药物警戒文件的审评、药物警戒监察、药物警戒检查。根据ICH 和欧盟的药物警戒指南，药物警戒文件主要是提交给药品监督管理的机构的定期风险获益评估报告( 或者定期安全性更新报告，简称PBＲEＲ) 以及风险管理计划( 或者药物警戒计划文件) ，这些文件需要经过监管部门中负责药物警戒的部门审评，通常作为药品上市许可或者维持上市许可的条件。药物警戒监察是指第三方对药品上市许可持有人的药物警戒体系及活动开展的审查，通常审查的依据是药物警戒质量管理规范( guideline on good pharmacovigilance practices，简称GVP) 。药物警戒检查是药品监督管理的机构对药品上市许可持有人依据法律和法规和GVP 开展的检查。

  指患者使用药品出现的任何不利医学事件，且不一定与此治疗存在因果关系。不良事件可以是与使用药品有时间关联、任何不利的且与用药目的无关的体征( 如异常实验室结果) 、症状或疾病，无论其是否与该药品有因果关系［4］。药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程［5］。我国目前采用国家不良反应监测系统，从药品上市许可持有人和医疗机构收集与药品、医疗器械和化妆品相关的不良反应报告。

  ICH《上市后安全数据管理指南》( E2D) 认为，较为重要的药物警戒信号来源包括如下4 种: ① 非主动来源，包括自发性报告、文献、互联网、其他来源( 如大众出版物、别的媒体) 。② 主动来源，即有组织的数据收集系统，包括临床试验、登记研究、患者援助和疾病管理项目、对患者或医疗保健专业技术人员的调研、疗效或患者依从性等信息的采集等。③ 合同协议，即不同药品企业间药物安全性信息的交换。④ 监督管理的机构［7］。目前欧盟、美国和日本的药品上市后安全性监测仍要依靠自发报告系统，且均已开展基于自发报告系统的信号检测。其中欧盟以比例报告比值比法为主，美国以多项伽马泊松分布缩减法为主，日本以报告比值比法为主［8］。

  风险获益评估的最大的目的是对药品风险和批准适应证的获益中新的或新出现的信息做全面、简明和重点分析，以便对该药品的整体获益-风险情况做评估，主要关注点是评估现有数据来源的新的安全性信息，应包括对药品的累积认知，同时保持对新信息的关注，即总体安全性评估和获益-风险综合评估将考虑累积信息。由于在药品批准上市之后通常会接着来进行临床研发，上市后研究、未批准适应证或使用人群的临床试验的相关信息也应包含在PBＲEＲ 中。同样，由于对药品安全性的认知可能来源于批准适应证以外应用的数据的评估，如相关或适用，这些认知应在风险评估中进行描述［9］。

  当一个药品批准上市时，得出的结论为当按照批准的产品信息使用时，其获益大于风险。在上市用药经验中出现了关于药品的新信息，应进行获益-风险评估，以确定获益是否持续大于风险，并考虑是不是需要采取一定的措施，通过风险最小化措施来改善获益-风险平衡，例如说明书修订、与医生沟通或其他方式［9］。

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  《药品不良反应报告和监测管理办法》将药品不良反应定义为“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应”，监测范围是“药品在正常剂量下用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和非预期的反应”，药品不良反应监测和报告制度主要是针对药品上市后的风险管理手段。

  药物警戒关注的是“药品不良反应及别的可能与药品有关的有害反应”，ICH-E2E《药物警戒计划》提出的指导原则之一就是“贯穿产品全生命周期”。该计划明白准确地提出“企业和药品监督管理的机构已经认识到，有必要在产品被批准或者得到许可前更好、更早地计划药物警戒活动”。因此，相对药品不良反应监测和报告制度，药物警戒体系是一个涵盖药品整个生命周期的全方位药品安全监督管理体系，除关注狭义上的药品不良反应外，还关注药品误用、滥用、过量使用、药物相互作用、缺乏疗效等其他与药品有关的不良事件［14］。

  药物警戒制度的监管重点是疑似严重不良反应报告。临床研究过程中，如怀疑不良事件与药品相关( 药品不良反应) ，或药品研发中出现重大改变( 如在剂量、人群、需要监测、知情同意等方面的改变) ，当反应表现严重时，危及到生命或功能时必须立即向管理部门报告。

  严重且非预期药品不良反应是快速报告的对象。除个例报告外，其他观察中的可能改变产品风险获益评估的任何安全性信息，应当按照地方法规尽快与监督管理的机构沟通。包括来自体外实验、动物实验、流行病学或临床研究中的重要非预期安全性发现，提示重要的人类用药风险，如致突变、致畸、致癌的证据，或用来医治危及到生命或严重疾病的药品缺乏疗效。

  以往的药品不良反应监测系统主要是对所有可疑不良反应进行监测，其目的是减少漏报率。药物警戒制度更注重通过收集全面而准确的数据和报告，对信号进行挖掘、验证和确认，对特定药品-事件组合进行有明确的目的性的监测，目的是发现并确认新的安全性问题，监测发生率和报告率，并采取后续的风险控制措施。

  如美国FDA 于2008 年启动的哨点计划，利用各种医疗数据库，如医保数据库、电子病历及药品监管数据库等，主动监测药品安全［16］。2015 年，广东省顺德市药品不良反应监测中心成功建立“基于HIS 的ADR 快速上报与智能搜索”系统。随后广东省药品不良反应监测中心计划在广东省内外部署15 家医院，利用计算机应用技术与医院数据信息实现跨地域跨部门的预警。以上都是从关注电子化不良反应报告向智能化信号挖掘和分析转变的案例。

  自发报告是一种由卫生保健专业技术人员或患者主动向制药公司、监管部门或其他机构( 如WHO、地区中心、毒物控制中心) 提供的信息，这一些信息描述1 个患者在服用1 个或多个药品后出现的1 个或多个药物不良反应，并非出自同一项研究或任何有组织的数据采集计划［17］。

  与被动监测相比，主动监测是按照设计好的程序确定不良事件发生的全部数量。主动监测方法有重点监测、药物事件监控监测、登记等，其中，重点监测涵盖了国内哨点监测与医院集中监测的相关联的内容。从欧美的药品上市后监管经验看，药品重点监测属于上市后安全性研究范畴。主动监测的一个例子是通过风险管理计划随访接受特定药物医治的患者。可能要求符合该药物处方条件的患者完成一个简单的调查表并同意以后进行随访［18］。与被动报告系统相比，通过主动调查系统得到个人不良事件报告的全面数据更切实可行。

  药品一旦上市，将会产生能够影响其风险-获益平衡的新信息; 评价这些新信息应是一个与监督管理的机构持续磋商的过程。详细评估由药物警戒活动产生的信息，对于确保所有药品安全使用至关重要。通过有效的药物警戒活动，及时将信息反馈给使用药品的患者，不仅能减少患者的风险，还能改善风险-获益平衡。

  做好药品不良反应监测，重点是坚持“一体两翼”的监测格局［19］。所谓“一体两翼”，一体是指药品不良反应监测机构，两翼指的是医疗机构和药品上市许可持有人。《药品管理法》第八十一条强调，“药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应”。医疗机构和药品上市许可持有人承担了不良反应报告的主要任务，其中医疗机构作为药品的主要使用场所，可以第一时间发现药品不良反应，药品上市许可持有人作为药品安全的责任主体，掌握药品从审评到上市的相关信息，对药品安全了解更全面。医疗机构和药品上市许可持有人在不良反应报告上优势互补，彰显了我国药品不良反应监测的工作特色。

  药物警戒体系建设涉及监管部门、药品上市许可持有人、医疗机构等相关方，建设上下协调、科学有序的药物警戒体系，是药物警戒制度建设的第一个任务。经过数十年努力，我国已经建成了国家、省、市、县4 级不良反应监测体系，形成了监测机构和监管部门互为支撑的体系格局，但药物警戒与不良反应监测从监测范围、监测方法到风险控制等均有所区别，因此就需要进一步明确各级不良反应监测机构在药物警戒中的职责与作用［14］。

  药品监督管理机构应配套制定符合我国国情的药品使用管理规范及药物警戒相关法规和技术指南，指导规范医疗机构开展药物警戒工作，实际做到从研发、生产、流通到使用环节落实药品安全全生命周期管理，守住药品安全最后一道环节［20］。

  药品不良反应监测机构是由国家不良反应( adverse drug reaction，简称ADR) 监测中心、省ADR监测中心及省级以下ADR 监测机构组成的技术监测序列。药品不良反应监测机构承担药品不良反应报告和监测资料的收集、评价、反馈和上报，组织并且开展严重药品不良反应的调查和评价，评估风险获益，提出风险控制建议等责任。

  2017 年10 月《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中提出了要加强药品医疗器械生命周期管理，建立持有人直报不良反应事件制度，并第一次提出了上市许可持有人承担不良反应和不良事件报告的主体责任。

  《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》的正式发布，明确了持有人应当建立完整药品不良反应监测体系、及时报告药品不良反应、报告获知的所有不良反应、加强不良反应监测数据的分析评价、主动采取比较有效的风险控制措施，并强调属地监管，严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为。

  医疗机构和经营企业在药物警戒系统中承担主动上报药物不良事件的责任，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应; 其他国产药品报告新的和严重的不良反应。进口药品自首次获准进口之日起5 年内，报告该进口药品的所有不良反应; 满5 年的报告新的和严重的不良反应［5］。

  根据新修订《药品管理法》第六十九条、七十二条的要求，医疗机构应当依法配备经过资格认定的药师或其他药学专业方面技术人员，参与合理用药指导、处方审核，尽可能减少治疗风险。从药品不良反应监测数据分析看，药品严重不良反应报告约80%以上属于不合理用药问题［22］，例如我国7 岁以下儿童因不合理使用抗生素造成耳聋的儿童数量占聋哑儿童总数的30% ～ 40%［23］。不合理用药产生的伤害远大于药品不良反应的伤害［22］。

  新修订《药品管理法》第八十一条明确规定，“医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似药品不良反应的，应当及时向药监管理部门和卫生健康主管部门报告”。

  医疗机构是药品不良反应/事件的主要发生地，也是药品不良反应/事件的主要救治场所［20］。将监测哨点接入中国医院药物警戒系统( China Hospital Pharmacovigilance System，简称CHPS) ，实现发现、报告、评价药品不良反应、开展重点监测和再评价、获取药品安全相关信息的功能。CHPS 介入各医疗卫生机构自身的信息化系统和医疗数据，通过CHPS可以直接深入临床用药一线，及时获得ADR 报告。这些使用CHPS 的监测哨点的集合就形成了国家药品不良反应监测哨点联盟，不断拓展和深化安全性监测和评价工作，将在主动监测、重点监测、药品上市后再评价等具体工作中发挥及其重要的作用［24］。不断强化企业意识、提升企业能力、落实企业责任和提升药品不良反应监测体系自身的监测评价能力，是我国上市后药物警戒工作的必然趋势［24］。

  由于老龄化社会过渡、慢性疾病的流行率上升、药物的易获得等多种原因，药物警戒对于医学实践的未来至关重要［25］。为了公共安全，未来的药物警戒应着重于新出现的问题，如在线非法销售药品、自用药物、假冒药品和不合格药品、有潜在不利影响的传统药物及中草药、替代药品、国外上市及国内未经批准的在特殊临床机构使用的药品、保健功能食品、化妆品和医疗器械等［25］。

  国家药品评价中心在药物警戒体系中应当发挥关键的技术支撑作用，为药品审评审批和上市后阶段性评价提供科学建议。根据我们国家目前基层药品不良反应监测机构工作现状，应当调整监测机构设置策略，着重发挥省级监测机构的功能，将其职能定位在促进报告收集方面，报告质量评估和因果关系判定等不作为省级监测机构职能。报告质量评估和因果关系判定作为监测系统的自带功能，提高监测系统效率。

  目前，我国药物警戒相关的法律和法规正处于快速更新的阶段，2017 年以来陆续发布了《药品管理法》、《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》等一系列法律和指导文件［26－27］，但比较碎片化，缺乏系统管理的专门性文件，需要国家加强完善药物警戒法规指南体系［9］。发布药物警戒质量管理规范，修改完善药品不良反应报告和监测管理办法［28］。

  完善并拓展自发报告系统的功能，增加自动化质量评价功能、自动化因果关系判定功能，不再依赖人工判断，拓展监测机构内部交流沟通、信息反馈功能。建立多源分布式的主动监测系统，在上游自发报告系统信号检测与下游主动监测系统信号验证获取“发生率”的功能方面实现衔接。

  建议投入经费改进医院哨点系统，改变数据获取方式，由依赖人工报告转向医院信息系统( hospital information system，简称HIS 系统) 中数据的自动获取，建立针对特定高风险药品的直接面向药品使用者的登记系统( APP) 等，拓宽主动监测数据来源渠道，其目的是获取“发生率”，以便开展风险获益比的纵向和横向比较评估［30］。

  建议明确新药在申请上市时和上市后出现新的安全风险时均可提交药品风险管理计划，对于仿制药风险管理计划提交应当与原研药相一致。风险管理计划中的风险管理措施应当分为常规措施和额外措施，并要求MAH 建立直接干预到医生和患者的风险干预措施。加强药品风险沟通，提高公众对药品风险管理计划的认知，理解药品风险，客观认知并自觉防范药品风险。

  药物警戒制度是一项全新的制度，其有效执行取决于公众和社会对药品安全的正确认知，对于药品风险应当具备一定的承担接受的能力，理解药品不良反应/事件监测并非意味着关联性判定，消除企业和医疗机构的报告顾虑。

  监管支撑体系包括基础设施建设、药物警戒人才队伍建设、专家委员会建设、药物警戒相关工作程序以及面向行业的指导原则等。未来还应当细化药品管理法中有关药物警戒的处罚措施，建立对违背法律规定的行为的直接处罚措施与对违背法律规定的行为导致结果的间接处罚措施，细化违反报告规定的处罚、违反风险管理计划规定的处罚和违反药物警戒体系建设规定的处罚等。